哪家医院白癜风好治 http://www.znlvye.com/m/ 撰文/游勇
编辑/严冬雪
01
《新英格兰医学杂志》发了一篇病例报告，详细描写了美国首例新冠患者的治疗过程：这名年仅35岁的男子从武汉返回美国，发烧咳嗽，几天后，就开始呼吸急促、需要吸氧。年1月20日，他被送到华盛顿州的医疗中心，CT结果显示肺部已有阴影。
病人的情况在恶化，但在新病毒面前，医生束手无策。防疫中心的官员建议尝试在研药物，并点名了吉利德公司在研的瑞德西韦。
在研药物没有通过大规模临床试验，原则上不能给病人使用。但又不能眼睁睁看着病人痛苦死去，所以有所谓的“同情用药”的制度——在相关部门批准后，药企免费提供在研药物，但不对药效和后果负责。
对药企而言，同情用药不仅显得非常有人道主义精神，还能测试药物的临床反应，加快新药的研发。一举多得，所以他们对同情用药往往非常热情。
新冠疫情爆发后，吉利德马不停医院。第二天，那位美国患者的情况就有所好转。这个消息让吉利德公司兴奋不已，开始在全球范围内组织更大规模的临床试验。
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4月29日，美国国立卫生研究院牵头的瑞德西韦临床试验给出了结果。试验在全球名住院的新冠患者身上进行，他们来自美国、欧洲、亚洲等68个地点，病情较重。结果比较乐观：服用瑞德西韦后，死亡率从11.6%降低到了8%，患者恢复的中位时间从15天减少到了11天。
吉利德是一家传奇药企，历史不长，但习惯不走寻常路，出了很多神药，比如最成功的HIV药物、能根除治愈丙肝的特效药、抗流感明星药达菲。
而瑞德西韦，作为一款已研发近10年的药物，早已针对不同疾病做了一连串试验。在一些细胞和动物实验中，瑞德西韦显示出对SARS冠状病毒、MERS冠状病毒有效。
因此，这一次，它被认为是抗击新冠的潜在神药，继承吉利德在新药研发上的荣光。所以，在各国疫情中，瑞德西韦频频出现，呼声最高。世卫组织的官员甚至公开说：我们认为目前只有一种药物可能有真正的疗效……那是瑞德西韦。他在公共场合放话的时候，瑞德西韦针对新冠的临床试验都还没来得及做。
吉利德看起来也信心很足，一边做临床试验，一边加速扩大瑞德西韦的产能，一旦证明有效，马上就可以大量投放市场。瑞德西韦蹉跎十多年、砸下数十亿美元后，终于有望打一场翻身仗。
可就在美国试验以为找到了新冠药物时，来自中国的研究却给吉利德泼了一盆凉水。
美国试验宣布好消息的几天前，曾出了个幺蛾子——一份将要在学术期刊发表的报告手稿被泄露，刊登在世卫组织的网站上。手稿有关另一个瑞德西韦临床试验，结果显示瑞德西韦对新冠并无效果。
尽管这份泄密文件很快从世卫网站撤下，吉利德的市值还是在一天内蒸发了44亿美元。
不知道是否纯属巧合，4月29日，美国公布试验结果的同一天，《柳叶刀》医院曹彬牵头的另一个瑞德西韦临床试验结果。这是全球针对瑞德西韦治疗新冠的首个随机、双盲临床试验，地点医院，——武汉收医院。
双盲临床试验，即将患者分为两组，一组吃药，一组吃安慰剂，但患者不知道自己吃的是药还是安慰剂，医护人员也不知道发给病人的是药还是安慰剂。这种做法最大程度地保证实验的有效性和结论的正确性，排除了心理因素的干扰，而心理在很多疾病治疗中都占据很大决定因素。
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由于起步最早，中国的这个研究非常受期待，最终的结论却与美国专家几乎相反：与安慰剂相比，瑞德西韦治疗新冠并没有显著的益处。
值得一提的是，曹彬发布的中国试验结果数据，与几天前世卫网站不慎泄露的手稿如出一辙，正是同一个试验。
正因如此，有阴谋论者猜测，由于此前的世卫泄露事件，美国试验才抢着在同一天发布结果，以冲抵曹彬试验结果发布后对吉利德的不良影响。
不过，因为曹彬的临床试验样本数量不足，被认为不具有统计学意义。样本数不够的原因之一是研究标准过于严苛，比如要求必须是重症患者，要在发病12日内参与临床测试，而且在加入测试前30日内都没有接受过其他药物治疗——层层筛选后，根本找不到这么多符合条件的患者，最终只入组了人。
但在曹彬看来，试验结果足以说明瑞德西韦不是新冠特效药。用《新英格兰医学杂志》的话说，“Thiswasaheroiceffort.（这是一次英勇的尝试）”，“the
trialresultsweredisappointing.(实验结果令人遗憾)”。
02
瑞德西韦真的是命途多舛。
年3月，医院用瑞德西韦治疗感染埃博拉病毒的恒河猴。结果喜人，6只猴子经过12天瑞德西韦的治疗后，存活率%，临床症状显著改善。
对猴有效，按理说大概率对人也有效。两年后，刚果（金）在世卫组织倡议下启动了埃博拉新药的双盲试验，同场竞赛的还有其他三款新药。
按计划，这项临床试验要历时5年，谁也没想到，9个月后就提前停止了——名患者中，接受瑞德西韦治疗的患者死亡率最高，达到了53%，远高于其他药物。
瑞德西韦在埃博拉这一战输得很彻底，其他两款新药获得了治疗埃博拉的资格。年9月和年12月，瑞德西韦又进行了两次关于埃博拉的临床研究，仍以失败收场。瑞德西韦也因此未能得到美国FDA的上市批准。
新药研发确实是个高风险、高回报的行业，不仅耗资巨大，动辄数亿乃至数十亿美元的投入，而且研发周期长达10年甚至更久。瑞德西韦至今尚未在全球任何一个国家得到上市许可，其关键原因是无法被证明对某一类疾病有效。
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但有伟哥（万艾可）的传奇在前，每个在研新药都会反复尝试对不同疾病的疗效。辉瑞公司曾经针对心脏病开发的万艾可，研发中误打误撞，最终成就了一段男科传奇。只要人类不灭，万艾可就源源不断为辉瑞带来收入。
只是一种新型传染病不像流感，后者每年都有大量的病例供测试研究。经过漫长的研发之后，瑞德西韦曾陆续试验治疗的SARS、埃博拉、中东呼吸综合症（MERS）在全球都没几例了。新药的验证找不到患者了，不得不搁置。有些东西错过了就很难再回头。
这几天，美国FDA（美国食品药品管理局）紧急批准了瑞德西韦在重症临床使用，这不意味着正式批准上市，只是特殊时期的一种特殊对待。毕竟，人口才3.3亿的美国已累计确诊新冠超过万人。
也就是说，在没有更好的治疗方案之前，人民的希望只能勉强顶上。
03
如果说刑法遵循的是无罪推定，药品研发则遵循有罪推定。你得证明你的药有效且对人体无害，光在老鼠或者猴子上做了实验还不够，还要在人身上做临床试验，一个人有效也不够，要有一大批人验证了才行。
说到底，药是治病救人的东西，容不得闪失。
临床试验通常分为三期，第一期验证药品是否安全，能不能治病咱另说，至少不能吃了有害。第二期和第三期的作用相似，都是为了验证药效，只不过相比于第二期，第三期的规模会更大，临床试验的患者更多，要充分证明有用，且对大多数人有效。
被公认为标准方法的随机对照双盲试验，个中理念得感谢一位叫奥斯汀布莱德福希尔的英国人。
年，希尔在伦敦开展一项临床试验，评估链霉素对肺结核的疗效。肺结核在当年是白色瘟疫，死亡率极高。鲁迅在《药》里就描述过，在旧社会，吃人血馒头被认为能治肺痨（肺结核），但实际并没有任何作用。而鲁迅本人也是因肺结核去世的。
希尔当时招募了名肺结核患者，分成两组，55人接受链霉素加卧床休养治疗，剩下52人只是卧床休养，而且医生对患者的治疗情况也不了解。这是最早的一个医学双盲试验。
6个月后，经过链霉素治疗的患者超过80%有明显改善，而卧床休息的人只有1%的人得到了改善。看起来效果已经足够明显了，但希尔跟踪病人5年后发现，服药组只有30%的人还活着，而对照组也有25%的生存。两者之间的差异突然就失去了对比性，后来才发现是病人耐药了。
但配合着另外一种药物“氨水杨酸”使用时，不仅对肺结核治疗有效，耐药情况也大大减少。靠着这种严谨态度，肺结核成了可治愈的疾病，希尔倡导的随机对照双盲试验也延续至今，成了现代医学中最重要的药效评估方法。
《我不是药神》里的格列卫，现实中叫格列宁，是治疗慢性白血病的神药。这款药从发现费城染色体，到美国FDA的加速批准，前后耗时41年。
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格列宁也经历了三期临床试验。临床试验进行到第二期，疗效就非常明显，患者的无进展生存率达到了89.2%。在它诞生前，只有30%的慢性白血病患者能活过5年。
不得不说，在一种新疾病面前，人类总是非常被动，疫苗和新药都无法在短时间内诞生。新冠全球大流行后，各国第一时间只能依赖老药新用，疫情也成为药企巨头角力的主战场。
在吉利德之后，年4月20日，另一家药企巨头诺华搞了一项FDA三期临床试验，以评估羟氯喹对新冠肺炎的治疗效果。羟氯喹是已经批准上市的药物，此前主要用于治疗疟疾。
这项试验将有大约名患者，随机分为三组：第一组接受羟氯喹治疗，第二组接受羟氯喹联合阿奇霉素治疗，第三组接受安慰剂。
用一次次临床试验筛选药物，是一个不断试错和摸索的过程。残酷的是，有时排除到最后也可能没有正确答案。
04
连花清瘟就遭遇了双盲临床试验的尴尬。在人们热议“人民的希望“时，一种神奇的东方神药“连花清瘟”出现国际视野，据说对新冠病毒有很好的抑制效果。
连花清瘟的出现时间并不长，当年是以岭药业创始人、也是中科院院士吴以岭牵头研制，主要为了对付非典。
它的第一次高光时刻出现在年。当时甲流H1N1横行，连花清瘟搞了一次甲流H1N1的循证医学研究，在全国范围内收集了大量病例，涵盖了各主要发病年龄段、各种症状的
患者。
试验分两组：一组用连花清瘟，一组用吉利德的抗流感神药达菲。结果令人振奋，连花清瘟胶囊在抗病毒方面与达菲没有差异，且在缓解症状方面甚至优于达菲。关键是还便宜，只要达菲八分之一的价格。
和当年非典时的板蓝根一样，连花清瘟一举成为网红，这几年的大型流感背后，都能看到它的身影。新冠疫情在海外爆发后，不少海外留学生收到了大使馆派发的健康包，里面除了口罩、湿巾，往往还有两盒连花清瘟胶囊。
4月14日，中国国家药监局批准了连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒治疗新冠药物，自此，以岭药业可以更新说明书，在里面骄傲加上“治疗新冠肺炎轻症”的字句。这也是全球第一个正式获批治疗新冠的药物。
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其实早在年，连花清瘟在美国就进入了FDA二期临床研究，这也是中国第一个进入美国FDA临床研究的抗流感中药。但到目前为止，始终停留在那个阶段，并无下文。
同病相怜的还有天士力药业的复方丹参滴丸，年的圣诞节，这个小药丸就在美国FDA那里做完临床三期试验了。结果复活节感恩节万圣节圣诞节轮了好几圈，至今还没获批上市。
不一定是它们不行，只是中药出海的吃亏之处在于验证方法。中医讲究的是辩证，同病异治，对症下药，是穴位、经络和气理调节；西医则认临床试验和循证医学，动刀解剖，打针吃药。
中药的这种特性决定了其很难遵循双盲标准，因为不可能上千人同时同地吃同一种药。所以，中药到底对治病起了多大作用，一直没有办法准确评估。有的人老喜欢说中药是安慰剂，但在广大中医爱好者看来，这无疑是对老祖宗几千年智慧的侮辱。
无论连花清瘟，还是瑞德西韦，不论中洋，在新冠治疗名录上，特效药的前路依旧漫长。
05
由于渴求特效药、神药，人类在这档子事上并非没有教训，最著名的是上世纪五十年代的反应停事件。
年，瑞士诺华制药的前身沙巴药厂合成了一种名为沙利度胺的药物，起初打算作为抗菌药物，但实验结果显示没有抗菌活性，却有镇静作用，最终被一家德国的小药厂葛兰泰看中。
葛兰泰一开始是想着治疗癫痫，结果疗效不好。后来发现，沙利度胺能抑制妊娠反应，这是一个非常庞大的市场，每年都会有大量的孕妇饱受困扰，尤其是二战后，欧美各国又迎来了生育高峰。
当年药物的审批比较宽松，简单做点试验证明安全有效就能获批。年，沙利度胺正式在欧洲市场上销售，效果立竿见影，号称只要吃了，妊娠反应就停了，所以外号叫“反应停”，搭配广告语“孕妇的理想选择”，月销量高达1吨。
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当这款网红药打算在美国上市时，却被FDA负责审批的凯尔西拒绝了。这位新来的官员发现，反应停的安全性评估几乎都来自动物实验，包括老鼠、兔子和狗，而且已有报道称，猴子在服用后出现过胎儿畸形。凯尔西怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育，极力反对反应停的上市。
后来的事实证明，凯尔西的坚持是对的。新生儿中陆续出现一种非常罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢像海豹一样，要么没有长出手脚，要么非常短，而那些孕妇都服用了反应停。
那是医药史上的耻辱一页，当时反应停被销往了46个国家，造成了一万多名婴儿患上了海豹肢症或者直接夭折。虽然反应停最终被各国强制撤回，葛兰泰公司被起诉至破产倒闭，但对成千上万家庭造成的创伤是永远无法弥补的。
尽管后果惨重，但沙利度胺终于将功补过，和万艾可一样墙内开花墙外香。年，FDA批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，年再次批准用于治疗多发性骨髓瘤。同样一款药，用在了对的地方就是神药。
但什么才是对的地方，就需要无数个临床试验来验证。
事实上，反应停事件更大的意义在于，促成了《科夫沃-哈里斯修正案》的通过。这是世界药品史上最著名、最重要的法案。该法案明确，所有药物的上市申请都必须包含药物安全性、有效性的“实质性证据”。
海豹儿悲剧却让FDA一举成名，威望空前。FDA很快对个药物重新进行评价，对有效性没有实锤证据的药物撤销上市资格，其中个有效，个无效，效果未定。当年，很多被批准上市的药物虽然无害，但其实是无效的，更像是安慰患者的保健品。
凯尔西本人因为极力抵制反应停上市，拯救了成千上万家庭，成了美国的英雄，获得了总统颁发的奖章。
从来就没有什么奥特曼，也不靠蜘蛛侠，要赢得与自然的抗争胜利，只能指望一次次的务实探索。
原标题：《扶不起的新冠神药》
