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B细胞在干燥综合征中有啥不一样？
原发性干燥综合征（pSS）是一种发病机制复杂的自身免疫性疾病，过往有非常多的研究聚焦于此，期望探寻出具有治疗潜力的候选靶点、优化pSS治疗。近年来，越来越多的研究显示，B细胞异常改变是pSS的特征性表现，在其病理过程中具有关键作用。B细胞与pSS之间究竟有着怎样的关系？今天，我们就来理一理它们的故事。
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正常免疫系统的B细胞是这样工作的……
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B细胞的功能
B细胞（即B淋巴细胞）是人体免疫系统中重要的免疫细胞之一，其主要功能除产生特异性抗体外，还涉及免疫稳态的调节，如介导抗原呈递、释放免疫调节性细胞因子、影响T细胞和树突状细胞的多种功能、调节淋巴组织的组成和新生、调节伤口愈合和移植组织排斥反应、影响肿瘤的发展和肿瘤免疫、介导免疫炎症反应等。
图1：B细胞功能[1]
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B细胞的表面抗原标记
B细胞是一种异质性群体，其表面分化抗原十分复杂，通过识别抗原、与免疫细胞和免疫分子相互作用，这些表面抗原在B细胞的增殖分化和功能发挥中起着重要的调节作用[2]。根据表面抗原表达量的不同，B细胞可分成不同亚群。其中，较为常见又非常重要的表面抗原标记物包括：
表1：B细胞表面抗原标记物[1,3-5]
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B细胞的分化与成熟
在正常生理状态下，各个B细胞亚群的分布具有一定规律（图2）[6]。B细胞的分化与成熟较为复杂，分为抗原非依赖阶段和抗原依赖阶段[2]：
抗原非依赖阶段：这一阶段主要在骨髓中进行，在骨髓内环境中，淋巴干细胞依次分化成为祖细胞、前体细胞，再到未成熟的B细胞。
抗原依赖阶段：未成熟的B细胞离开骨髓，迁移到外周循环或次级淋巴组织中进一步发育成熟，成为初始B细胞。在生发中心经抗原刺激后，B细胞增殖、分化成为记忆型B细胞或浆细胞（产生抗体）。
图2：骨髓（BM）、外周血（PB）和淋巴组织中
的不同B细胞亚群[6]
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干燥综合征中，B细胞却一反往常……
pSS是一种主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，研究发现B细胞异常在pSS发病机制中发挥着关键作用[7]。据JulieMielle等人年发表在Rheumatology（Oxford）[IF:5.]上的文章所述，pSS患者B细胞异常主要表现为外周血的生发中心B细胞和浆母细胞增多、记忆型B细胞减少；而唾液腺中可见生发中心样结构、CD+浆细胞增多（图3）[7]。
图3：pSS患者外周血和唾液腺中的B细胞[7]
具体来说，在患者的外周血和外分泌腺中，B细胞表面抗原标记物的表达量和表型发生变化（表2），可引起B细胞功能改变，导致B细胞过度活化、自身抗体（如抗SSA、抗SSB抗体）产生增加、细胞因子[如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]表达异常，高丙种球蛋白血症的发生和淋巴瘤风险增加等[2,8-9]。
表2：pSS患者外周血和外分泌腺中B细胞亚群的改变[2,8]
此外，B细胞成熟与发育、免疫耐受等异常也与pSS密切相关，这些因素共同引起了免疫系统的紊乱[8]。理解B细胞在pSS发病过程中的关键性作用对于新型治疗方案的探寻大有裨益。
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靶向B细胞的治疗方案，在pSS治疗过程能发挥什么作用？
临床中对于pSS的治疗，目前还没有满意的治疗措施，也没有获批适应症的药物。现有使用的治疗药物大多基于其他自身免疫性疾病的治疗经验。而且，pSS患者往往全身受累严重，系统治疗效果不甚理想，并可能导致严重的副作用。
靶向B细胞的治疗方案是目前pSS研究领域的热点，并将成为未来的治疗新趋势。年《原发性干燥综合征诊疗规范》指出，B细胞靶向治疗可用于严重的、难治性的全身疾病患者[10]。
目前靶向B细胞的治疗方案可分为两类：一类是直接抑制B细胞的药物，如抗CD20抗体利妥昔单抗；另一类为间接抑制B细胞的药物，如B细胞激活因子（BAFF）阻断剂贝利尤单抗以及靶向BAFF受体的伊那鲁单抗[2]。
虽有部分临床试验数据表明，利妥昔单抗可能在pSS治疗过程中发挥了有益的效果，但由于各个研究临床结果不一致，甚至相互矛盾，其地位仍有争议；而贝利尤单抗的相关研究较少，尚无法确定其有效性；年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）公布了伊那鲁单抗2b期研究初步结果，截至24周为止，最高剂量组对比安慰剂，疗效达到主要终点EULAR干燥综合征疾病活动性指数（ESSDAI），且安全性较好[2,7,11-12]。
年9月，国家药品监督管理局批准了艾拉莫德（IGU）用于治疗pSS的新药临床试验申请。IGU是一种新型改善病情抗风湿药（DMARD），适用于类风湿关节炎（RA）的治疗。此次临床申请获批，意味着IGU有望拓展其适应症，成为国内首个用于治疗pSS的药物。
已有的机制研究表明，IGU可有效地调节B细胞亚群及终末分化。如厉小梅教授团队在患者以及小鼠模型中发现，经IGU干预治疗后，患者血清和小鼠脾脏中CD19+CD27+记忆性B细胞百分率减少[13]；而刘毅教授研究团队则证明，相较于常规治疗，IGU联合常规治疗可减少pSS患者的B细胞总量，尤其是外周血中CD38+、CD+和CD20+的B细胞占比，降低B细胞表面的BAFF受体和CD38+IgD+水平[14]；鲍春德教授的团队通过体外研究发现，IGU可通过阻断PKC/EGR1通路调节抗体分泌细胞（ASC）的分化，抑制B细胞最终分化为浆细胞，从而减少了免疫球蛋白及抗体的产生[15]。这些研究数据都说明了IGU对于pSS病理过程中B细胞过度活化的状态能够起到一定的调节和改善作用。
此外，IGU应用于pSS治疗已逐步积累了多项临床研究数据（表3），结果较为一致[13-21]。研究显示，IGU能有效改善pSS患者疾病活动度及各项指标，有利于缓解其全身受累的状况，且安全性良好。这进一步论证了靶向B细胞的治疗方案在治疗pSS中的有效性，发展前景广阔。
表3：IGU治疗pSS部分已发表研究简介[13-14,16-21]
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小结
B细胞亚群改变、功能异常将导致B细胞过度活化，引起pSS患者免疫系统的紊乱。靶向B细胞的治疗方案是pSS治疗领域中的热点和新趋势，有利于改善患者系统受累情况。IGU是新型小分子DMARD，对B细胞亚群改变及其终末分化具有显著的抑制作用，诸多临床试验已证明其在pSS治疗中可发挥良好疗效，将有望得到更广泛的应用。
参考文献：
[1]SelvarajUM,PoinsatteK,TorresV,etal.HeterogeneityofBCellFunctionsinStroke-RelatedRisk,Prevention,Injury,andRepair[J].Neurotherapeutics,,13(4):-.
[2]IbrahemHM.BcelldysregulationinprimarySjgrenssyndrome:Areview[J].JpnDentSciRev,,55(1):-.
[3]夏齐全,陈璋.B淋巴细胞表面抗原及其生物学意义[J].细胞生物学杂志,,13(2):64-69.
[4]金莹莹,陈同辛.CD27分子在常见变异型免疫缺陷病发病机制中的作用及其临床意义[J].国际儿科学杂志,,35(2):-.
[5]郑丽平.CD38分子的表达及临床应用前景[J].国际免疫学杂志,,29(4):-.
[6]TheunissenPMJ,vandenBrandenA,VanDerSluijs-GellingA,etal.UnderstandingthereconstitutionoftheB-cell
